The evolution of a cell biologist (2020) ー ジェニファー・リピンコット＝シュワルツ
Support-doctor小胞体やミトコンドリアなどの細胞内小器官は細胞の中で止まっているのですか？それとも動いているのでしょうか？
今回紹介するのはジェニファー・リピンコット＝シュワルツ先生のお話です（Jennifer Lippincott-Schwartz, Mol Biol Cell, 2022, 33(14): ar108）。彼女は細胞は分子・分子複合体およびオルガネラ(細胞内小器官)に至るまで、すべてのものがあらゆるスケールでダイナミックに変化していることを発見しました。そこに至るまでのお話です。いつもの如く、Chat GPTに翻訳してもらいました。
― ジェニファー・リピンコット＝シュワルツ
Contents
序文（Introduction）
細胞のダイナミズムがその構造や機能と密接に関わっているという考えは、現在では広く受け入れられています。
しかし、私が1970年代後半に博士課程の学生として研究を始めた当時、この考えはまだ十分には理解されていませんでした。
当時、タイムラプス撮影が可能な顕微鏡はほとんど存在せず、多くの研究者は、細胞は静的なサブコンパートメントから成り、それらが自由に浮遊する小胞やタンパク質によって連絡していると考えていました。観察される「動き」は、単なる統計的ノイズだとみなされていたのです。
この考え方は、遠心分離による細胞小器官の分画や、固定標本の電子顕微鏡観察といった当時の主流技術とも整合していました。
私が細胞のダイナミズムに興味を持ったのは、高校時代にさかのぼります。
生物の授業では、カエルの解剖や植物の部位を覚えることにはあまり興味が持てませんでしたが、あるとき先生が「ミトコンドリアは細胞にATPを供給している」と説明したとき、私は思わず引き込まれました。
「細胞がエネルギーを作って使う？ それはどうやって、なぜ起こるのだろう？」
その瞬間、細胞が環境から資源を取り込み、自らの機能を維持する不思議なシステムとして見え始めたのです。
スワースモア大学に入学した当初、私は生物学を専攻するつもりでした。
しかし最終的には、科学そのものの根底にある原理を探求したいという思いから、哲学と心理学を専攻しました。
思えば、今から2000年以上前にパルメニデスとヘラクレイトスが「現実とは静的なのか、それとも常に変化しているのか」を論じていたのです。
現代の細胞生物学者が「細胞の本質は構造か、あるいは動的性か」で未だ議論していることを考えると、彼らの問いの普遍性に謙虚な気持ちになります。
その後、私はアフリカで高校教師となり、改めて生物学こそ自分の天職だと悟りました。
ボランティアとして赴任したケニアの農村では理科教師が極めて少なく、教科書もない状況でした。
そこで、私は学生たちがノートに書き写せるよう、概念を簡潔にまとめ、ヒヒの群れを観察する夜間フィールドワークなどを企画しました。
生徒たちに生物の神秘を伝えることが、何よりの喜びでした。
帰国後はスタンフォード近郊の私立高校で2年間、理科と数学を教えました。毎晩授業準備に追われましたが、非常に楽しい経験でした。
黒色火薬を作ったり、プラネタリウムや山へ地質調査に出かけたり、偉大な物理学者の人物劇を演じたりもしました。
それでも私は、科学を“教える”だけでなく、“探究する”側に立ちたいと強く思うようになりました。
FINDING CELL BIOLOGY（細胞生物学との出会い）
スタンフォードでの高校教員生活を終えた後、私は改めて大学院進学を決意しました。
そのときの私には、特定の研究テーマや技術的スキルはほとんどありませんでしたが、「生きている細胞の中で何が起こっているのかを理解したい」という純粋な好奇心だけは強くありました。
最初に私が指導を受けたのは、Joel Rosenbaum の研究室でした。彼はチューブリンと繊毛運動の研究で知られる優れた細胞生物学者です。
Rosenbaum研究室では、微小管の自己集合や、軸糸構造の再構成に関する実験を行っていました。
しかし、私が本当に惹かれたのは「静的な構造」よりも「動的な変化」でした。
チューブリンが重合・脱重合を繰り返す過程そのものに、生命のリズムを感じたのです。
その後、私は博士課程を修了し、Richard Klausner のもとでポスドク研究を始めました。
当時、彼はNIHでゴルジ装置と小胞輸送に関する研究を進めており、私はその中で「細胞内の構造がどのように再構築されるのか」をテーマにしました。
当時の主流の考え方では、オルガネラは閉鎖的な構造体であり、それぞれが明確に区別されているとされていました。
しかし、私が実際に観察した細胞では、ゴルジや小胞体（ER）の膜が、想像以上にダイナミックに連続しており、固定標本では捉えられない複雑な動きをしているように見えたのです。
私は「固定」ではなく「ライブ」で観察することに挑みたいと考えました。
当時、蛍光顕微鏡を使ってタンパク質を可視化する技術はまだ黎明期でした。
蛍光標識抗体を用いる免疫染色が主流であり、細胞は必ず固定されていました。
ライブセルでの観察は、染料毒性や光退色の問題で困難とされていたのです。
それでも私は、細胞が“生きている状態でどう動くのか”を見たかった。
この直感が、後に私のキャリアを決定づけることになります。
EMBRACING DYNAMICS（ダイナミクスへの没入）
私の研究の転機は、蛍光タンパク質 GFP の登場でした。
Martin Chalfie らによって開発されたGFPを用いることで、生きた細胞内で特定のタンパク質をリアルタイムに可視化することが可能になったのです。
私はすぐにこの技術を取り入れ、ゴルジ装置や小胞体に局在するタンパク質をGFPで標識しました。
結果は驚くべきものでした。
ゴルジ体は静的な構造ではなく、常に膜の再編成を繰り返していました。
小胞体は、まるで呼吸をしているかのように、細いチューブが伸び縮みし、他の構造と融合していました。
これらの観察から、私は「細胞内構造は固定的な箱ではなく、ダイナミックなネットワークである」という確信を得ました。
その後、私は FRAP（fluorescence recovery after photobleaching） という新しい手法を導入しました。
蛍光を一時的に消失させ、その回復を観察することで、分子の移動速度や結合動態を解析することができる技術です。
この方法によって、細胞内でのタンパク質の拡散と交換のスピードを初めて定量的に捉えることができました。
私たちのデータは、当時の常識を覆すものでした。
多くの膜タンパク質や酵素は、予想以上に自由に動いており、細胞内の“区画”は決して閉じた構造ではないということが明らかになったのです。
この発見は、細胞生物学に新たなパラダイムをもたらしました。
細胞は単なる構造体ではなく、動的平衡のうえに成り立つシステムである。
この考え方は、現在では細胞生物学の基盤として広く受け入れられています。
CREATING NEW IMAGING TOOLS（新しいイメージング技術の創出）
ライブセルでの可視化研究をさらに発展させるためには、より高い空間分解能と、より長時間にわたる観察を可能にする新しい光学的アプローチが必要でした。
この課題に取り組むなかで、私は多くの優れた物理学者やエンジニアと協働する機会に恵まれました。
そのなかでも特に重要だったのが、Eric Betzig との出会いです。
彼は当時、物理学の分野でナノスケール光学に取り組んでおり、理論的には光の回折限界を超えるイメージングが可能であることを示唆していました。
私たちは、蛍光タンパク質を単一分子レベルでオン・オフ制御することで、超解像顕微鏡（super-resolution microscopy）を実現できるのではないかと考えたのです。
こうして誕生したのが、Photoactivated Localization Microscopy (PALM) でした。
PALMでは、細胞内の蛍光分子を少しずつ活性化し、それぞれの位置を高精度に測定してから、全体像を再構成します。
この技術により、従来の光学顕微鏡では見えなかった微細な構造――たとえば、膜タンパク質のクラスターや細胞骨格との局所的相互作用――が初めて視覚化されるようになりました。
このプロジェクトは、非常に多くのトライ・アンド・エラーの積み重ねでした。
装置のアライメントからデータ解析アルゴリズムの改良まで、物理学と生物学の境界を行き来しながらの試行錯誤でしたが、それこそが最も刺激的な部分でもありました。
後に、PALMはBetzigらによってさらに発展し、構造化照明顕微鏡（SIM）やSTORMなどの超解像技術と並んで、細胞内の分子配置を可視化する主要手段となりました。
そして何より、この技術は「生きた細胞をリアルタイムで観察しながら、分子スケールで構造を理解する」という新しい研究の扉を開いたのです。
私にとって特に印象的だったのは、PALMを用いて細胞膜上のタンパク質クラスターを初めて捉えた瞬間です。
それは、単なる画像ではなく、生命現象の“リズム”そのものを捉えたように感じました。
細胞内での構造形成が、静止した配置ではなく、常に生成と消失のダンスのように進行していることを、視覚的に理解できたのです。
BUILDING A COMMUNITY（コミュニティ形成）
研究というのは、個人の情熱で始まるものですが、真の発展は仲間とともに築くものであると私は信じています。
NIHでグループリーダーとして独立してからは、若い研究者やポスドク、学生たちとの協働が、私の研究人生の中核となりました。
研究室の文化として最も大切にしたのは、「失敗を恐れず、問いを楽しむ」という姿勢です。
ライブセルイメージングという技術は常に試行錯誤の連続であり、うまくいかない実験の方が圧倒的に多い。
それでも、うまく撮れたとき――細胞が息づくように動く映像を初めて目にした瞬間――の喜びは、何ものにも代えがたいものでした。
また、私はキャリアを通じて、科学の“可視化”だけでなく、科学者同士の“つながり”を可視化することにも関心を持ってきました。
特に、若手女性研究者や異分野から細胞生物学に入る人々をサポートすることを、自分の使命のひとつと考えています。
学会やワークショップでのディスカッション、共同研究、メンターシップを通じて、私たちは科学的なアイデアを交換し合い、新しい発見へとつなげてきました。
こうしたコミュニティの力が、細胞生物学という分野全体をダイナミックに前進させているのだと思います。
A NEW LIFE ON A FARM（農場での新しい生活）
ここ数年、私は都会の喧騒から離れ、メリーランド州の農場で暮らすようになりました。
毎朝、鶏や羊に餌をやり、季節の移り変わりを肌で感じながら仕事に向かいます。
自然のサイクルの中で過ごす時間は、かつて細胞の中で観察してきた“動的平衡”を、より大きなスケールで感じさせてくれます。
細胞も生態系も、そして人間の営みも、すべては変化の連続の中で成り立っている。
私はいま、その流れの中に身を置きながら、改めて科学という探究の旅の美しさを実感しています。
この先も、科学がどのように進化していくのか、若い世代がどんな問いを投げかけるのかを見ることを、心から楽しみにしています。
もし私の仕事が、次の世代の研究者たちが“細胞のダイナミズム”を追い求めるきっかけとなるなら、それほど嬉しいことはありません。
最後に
ジェニファー・リピンコット＝シュワルツ先生の話はどうでしたか。
皆さんの中にも何かしらのダイナミクス研究をしている人はいるのではないでしょうか。どのようにライブセルイメージングという技術が生まれ、発展してきたか、その一端を彼女は説明してくれました。
あなたはどのようなものに興味がありますか？本当に興味あるものは何でしょうか？
